Genmabs Andet Udviklingsprodukt I Klinisk Afprøvning

København, DANMARK; 3. oktober 2001 - Genmab A/S (CSE: GEN og Neuer Markt: GE9D) offentliggjorde i dag, at selskabet påbegynder klinisk fase I/II afprøvning af dets fuldt humane antistof HuMax™-IL15 til behandling af patienter med aktiv leddegigt. I dette multicenter, placebokontrollerede studie afprøves op til 6 dosisniveauer hos omkring 30 patienter. Studiet vil primært give information om eventuelle HuMax-IL15 bivirkninger efter både engangsdosis og gentagne doser og sekundært give information om antistoffets effekt overfor aktiv leddegigt.

HuMax-IL15 er et fuldt humant antistof med høj affinitet til Interleukin-15 (IL-15). HuMax-IL15 udvikles gennem et samarbejde med Immunex Corporation. HuMax-IL15 er Genmabs andet udviklingsprodukt, som er i klinisk afprøvning. HuMax-CD4, det første produkt, er i øjeblikket i klinisk fase II afprøvning.

IL-15 er et cytokin, et signalmolekyle i immunsystemet, der fremkommer tidligt i en kaskade af begivenheder, som i sidste instans fører til betændelsesforårsaget sygdom. IL-15 er et særligt interessant target i antistofsammenhæng, eftersom det er involveret i adskillige trin i betændelsesprocessen. IL-15 stimulerer både produktion af TNF-αlfa, et andet signalmolekyle som har vist sig at spille en afgørende rolle for betændelse, og tiltrækker betændelsesforårsagende T celler. Disse T celler fremmer produktionen af yderligere IL-15 og medfører at processen eskalerer.

HuMax-IL15 kan potentielt anvendes i behandlingen af en stor gruppe patienter, da det er udviklet til at blokere IL-15’s aktivitet og dermed i store træk hæmme den betændelsesforårsagede proces ved sygdomme som leddegigt, psoriasis og Crohns sygdom.

”Millioner af patienter lider af betændelsesforårsagede sygdomme og har ikke tilstrækkeligt gavn af eksisterende behandlingsformer,” sagde Lisa N. Drakeman, Chief Executive Officer i Genmab. ”Eftersom stoffets virkningsmekanisme er enestående sammenlignet med andre produkter, kan HuMax-IL15 potentielt anvendes i behandlingen af mange nye patienter, som kæmper med disse smertefulde og invaliderende sygdomme.”



HuMax™-IL15 baggrundsoplysninger

Leddegigt og behovet for nye behandlingsmetoder

Leddegigt (rheumatoid arthritis, RA) er en alvorlig, progressiv autoimmun sygdom, som forårsager smertefulde og invaliderende betændelsesreaktioner i led og sener. De eksisterende behandlingsmuligheder som anvendes ved leddegigt kan ikke helbrede sygdommen. Yderligere er behandlingsmulighederne ofte kun delvist effektive, specielt i alvorlige og progressive sygdomstilfælde. Visse behandlingsformer kan mindske progressionen af sygdommen hos nogle patienter, men ofte med markante bivirkninger til følge. Derfor har udviklingen af nye lægemidler med færre bivirkninger høj prioritet, særligt lægemidler som også vil begrænse og mindske de betændelsesreaktioner, som er forbundet med denne sygdom.

IL-15’s rolle ved sygdomme forårsaget af betændelse

Cytokinet Interleukin-15 (IL-15), er et signalmolekyle i immunsystemet, som spiller en vigtig rolle i progressionen af betændelse ved leddegigti ii. Et nyt lægemiddel med anti-IL-15 egenskaber forventes at give væsentlige kliniske fordele for patienter, som er ramt af denne sygdomiii. Genmabs nyeste produkt HuMax™-IL15 er udviklet til at blokere IL-15’s aktivitet.

Immunsystemets T celler, og i særdeleshed CD4+T-hjælpe celler, er inddraget i igangsættelsen og opretholdelsen af den betændelsesproces i leddene som medfører leddegigt. TNF-α, et andet cytokin, er inddraget i den betændelsesproces, som i sidste instans vil føre til en destruktion af leddene med invaliditet til følge hos patienter med leddegigt. Ny forskning indenfor denne sygdom indikerer at IL-15, som bliver syntetiseret i leddene, spiller en afgørende rolle ved både aktivering og tiltrækning af T celler samt frigørelse af TNF-α og andre betændelsesforårsagende cytokinerii. Forskere har foreslået en positiv feedback loopii, hvorved IL-15, bliver dannet af makrofager, og medfører tiltrækning af T celler. Den aktiverede T celle vil da: 1) fastholde makrofagernes aktivering og 2) medføre TNF-α produktion. Stimulerede makrofager fremmer opbygningen af yderligere IL-15 samt T celle aktivering og processen fortsætter (se figuren nedenfor). Ud over indvirkningen på TNF-α og makrofager, forudses det ligeledes at IL-15 kan aktivere neutrofilgranocytter og påvirke antistofsekretion ved B celler i leddene, specielt rheumatoid faktorii.

IL-15’s rolle er yderligere tydeliggjort ved dyremodeller af leddegigt. I en musemodel af leddegigt, medførte en injektion med IL-15 i leddet et betydeligt øgede antal T celler i den efterfølgende betændelsesreaktioniv. I en anden musemodel af leddegigt, medførte en antagonist til IL-15 hæmning af leddegigt forårsaget af kollagen (collagen induced arthritis, CIA) og forsinkede igangsættelsen af både antistofmedierede og cellemedierede immun responsv. Hos SCID mus, som var transplanteret med betændt ledvæv fra patienter med leddegigt, medførte IL-15 et øget antal T celler i det betændte vævvi.

Eftersom leddegigt er en autoimmun sygdom er der en vægtig logisk begrundelse for at afprøve immunomodulerede stoffer i behandlingen. Ved mange nye behandlingsmuligheder udforskes anvendelsen af biologiske metoder til behandlingen af leddegigt. To produkter, der for nyligt er markedsført, udnytter TNF-α ’s rolle i betændelsesprocessen som mål.

IL-15’s tidlige og rigt facetterede rolle i betændelsesprocessens kaskade er et særdeles lovende mål til brydning af progressionsprocessen ved leddegigt. Via et samarbejde med Immunex Corporation udvikles Genmabs HuMax-IL15, som er et fuldt humant, høj affinitets neutraliserende antistof mod IL-15. Efter omfattende prækliniske studier er HuMax-IL15 nu i klinisk fase I/II afprøvning, hvor patienter med aktiv leddegigt behandles.

Referencer:
i McInnes IB, et al. IL-15 mediates T-cell-dependent regulation of TNF-αlpha production in RA. Nature Med 1997;3:189-5.
ii McInnes IB og Liew FY. IL-15: a proinflammatory role in RA synovitis. Immunol Today 1998;19:75-9.
iii Fehninger og Caligiuri. IL-15: biology and relevance to human disease. Blood 2001;97:14-32
iv McInnes IB, et al. The role of interleukin-15 in T cell migration and activation in rheumatoid arthritis. Nat Med 1996;2:175-82.
v Ruchatz H, et al. Soluble IL-15 receptor a-chain administration prevents murine collagen-induced arthritis: a role for IL-15 in development of antigen-induced immunopathology. J Immunol 1998;160:5654-60.
vi Oppenheimer-Marks N, et al. IL-15 is produced by endothelial cells and increases the transendothelial migration of T cells in vitro and in the SCID mouse-human rheumatoid arthritis model in vivo. J Clin Investig 1997;101:1261-72.